Zelig Eshhar Weizmann Forex

Zelig Eshhar Um desafio que os comunicadores de ciência freqüentemente enfrentam ao discutir o processo pelo qual uma descoberta científica eventualmente leva a um avanço médico é o tempo que isso muitas vezes leva, na verdade, pelo tempo que os relatórios de emocionantes resultados de ensaios clínicos começam a aparecer no Pressionar o papel dos cientistas que fizeram as descobertas iniciais é muitas vezes relegado a uma passando commentif é mencionado em tudo. Um exemplo disso vem do blog Weizmann Wave, produzido pelo Weizmann Institute of Science. Você pode se lembrar de relatórios no mês passado sobre os resultados muito promissores de um pequeno ensaio clínico onde uma nova técnica de imunoterapia foi usada para erradicar células cancerosas em pacientes com LLC (Leucemia Linfocítica Crônica), um câncer de sangue para o qual os tratamentos disponíveis atualmente são inadequados. Esse julgamento, realizado por cientistas da Universidade da Pensilvânia, liderado pelo professor Carl June. Envolveu a remoção de células T do doente, tratamento das células com um vector lentiviral que codifica para um receptor de antigénio quimérico que reconhece uma proteína denominada CD19 que é encontrada em células B. Incluindo as células cancerosas responsáveis ​​pela CLL, e depois infundindo as células T transformadas de volta para os pacientes. Como relatado no Los Angeles Times, os resultados foram dramáticos, dentro de algumas semanas da infusão, as células T modificadas expandiram rapidamente e direcionaram as células cancerosas em todos os três pacientes, de modo que um ano mais tarde dois dos três pacientes ainda estavam em Remissão completa. Seu material emocionante, mas como a Onda Weizmann relata o Comunicado de Imprensa emitido pela Penn Medicine observou que este era um avanço do tratamento de 8220cancer 20 anos no making2221, mas didn8217t, no entanto, explicar esses 822020 anos na tomada.8221. A Onda Weizmann continua a discutir a pesquisa científica básica pioneira empreendida pelo Professor Zelig Eshhar no Instituto de Ciência do Wisconsin, no final da década de 1980, que você pode ler aqui. É claro que entre a pesquisa básica realizada pelo Prof. Eshhar e seus colegas na década de 1980 eo ensaio clínico cujo resultado foi anunciado no mês passado havia muito trabalho a ser feito. Seria impraticável descrever todas as diferentes descobertas que tornaram esta imunoterapia possível, mas uma descoberta, em particular, destaca a importância da investigação animal para este avanço. Tem havido tentativas anteriores de utilizar Receptores de Antígeno Quimérico para atingir células T para atacar o cancro, mas estas tinham resultados decepcionantes em ensaios clínicos. Uma grande melhoria feita pela Universidade da Pensilvânia equipe foi a de incluir um motivo adicional 8211 chamado o CD137 co-estimulante molécula-que aumenta muito o cancro matar capacidade das infundidas células-T. Em um recente artigo publicado no Journal of Cancer, a equipe da Universidade da Pensilvânia ressalta que a decisão de incluir o CD137 (chamado 4-1BB em camundongos) em sua construção de Receptor de Antígeno Quimérico foi baseada em resultados promissores em estudos realizados em ratos: Nosso grupo Testou uma CAR dirigida contra CD19 ligado ao domínio de sinalização de moléculas co-estimuladoras de CD137 (4-1BB) para aumentar a activação e sinalização após o reconhecimento de CD19. Através da inclusão do domínio de sinalização 4-1BB, a morte de células tumorais in vitro e a actividade antitumoral in vivo e a persistência de células CART-19 num modelo de xenoenxerto murino de ALL humano (leucemia linfoblástica aguda) é grandemente aumentada. Um trabalho publicado pelo professor June e colegas na revista Molecular Therapy em 2009 eles descrevem este trabalho em muito mais detalhes, destacando como pioneiro os resultados foram: estudos anteriores in vitro caracterizaram a incorporação de domínios CD137 em CARs. 10, 11, 29 Nossos resultados representam a primeira caracterização in vivo destas CARs e descobrem várias vantagens importantes de CARs que expressam CD137 que não foram reveladas pelos estudos in vitro prévios. Demonstrou-se que as CARs que expressam o domínio de sinalização de CD137 poderiam sobreviver durante pelo menos 6 meses em ratinhos portadores de xenoenxertos tumorais. Isto pode ter implicações significativas para a imunossupressão, bem como para a erradicação do tumor. Por exemplo, num modelo de xenoenxerto de cancro de próstata de ratinho, a sobrevivência de células T de CAR durante pelo menos uma semana foi necessária para a erradicação do tumor. 30 A sobrevivência a longo prazo do RAC não necessitou de administração de citocinas exógenas, e estes resultados prolongam significativamente a duração de sobrevivência de células T humanas expressando RAC mostradas em estudos anteriores. 17, 31 Para nosso conhecimento, este é o primeiro relatório demonstrando a eliminação de xenotransplantes de leucemia primária em um modelo pré-clínico usando células T CAR. Al� disso, a erradica�o completa foi conseguida em alguns animais na aus�cia de mais terapia in vivo, incluindo quimioterapia anterior ou suporte subsequente de citoquinas. O controle a longo prazo de tumores bem estabelecidos por imunoterapia tem sido raramente relatado. A maioria dos modelos pré-clínicos em um ambiente terapêutico testou tumores que foram implantados por uma semana ou menos antes do início da terapia. 32 Depois de estabelecer a leucemia 23 semanas antes da transferência das células T, verificámos que muitos animais tinham um controlo a longo prazo da leucemia durante pelo menos 6 meses. A eficácia da imunoterapia adotiva direcionada neste modelo de xenotransplante de ALL primário humano compara favoravelmente a nossa experiência anterior testando a eficácia antileucêmica de agentes citotóxicos únicos (ref 27 e dados não mostrados) ou agentes direcionados 26, onde observamos extensão da sobrevida, mas Não cura de doença. Adicionalmente, não temos observado previamente a capacidade de controlar a LLA xenografada durante um período de até 6 meses. Estes resultados levaram diretamente ao ensaio clínico relatado no mês passado. Por isso, você tem, por trás das manchetes são anos de enxerto por trabalho duro e inovadores cientistas, que utilizaram uma ampla gama de abordagens experimentais entre os quais os estudos animais figura proeminente para desenvolver uma nova terapia para CLL. Como o professor Bruce Levine aponta no vídeo acima, a chave para o sucesso é muitas vezes mantendo uma mão no laboratório de pesquisa básica e outro na clínica. Pesquisa Básica leva a Lifesaving Leukemia Tratamento No final dos anos 1980, o Prof. Zelig Eshhar do Weizmann Instituto de Ciências Departamento de Imunologia desenvolveu uma terapia de câncer que emprega T corpos ndash células T de sangue branco equipado com receptores que especificamente procurar e identificar tumores, promovendo a sua destruição. Este novo tratamento combina as vantagens de dois componentes do sistema imunológico: os anticorpos, que são capazes de reconhecer tumores, mas não conseguem penetrar eficientemente, e as células T, que em princípio podem esculpir através de tecido canceroso, mas muitas vezes não têm a capacidade de reconhecer e tumor. Ao longo de duas décadas, a tecnologia de corpo T passou de ser uma idéia revolucionária que funciona no laboratório para ser um tratamento médico que funciona em seres humanos. Em agosto de 2011, pesquisadores da Universidade da Pensilvânia relataram no The New England Journal of Medicine que eles usaram com sucesso a abordagem do Prof. Eshhars em um estudo piloto de pacientes com leucemia linfocítica crônica (CLL). Os pacientes foram tratados com suas próprias células T, que foram geneticamente modificadas com base no método do Prof Eshhars. Em dezembro de 2012, os pesquisadores relataram que 9 dos 12 pacientes com leucemia no ensaio clínico em andamento responderam à terapia. Os participantes incluíram 10 pacientes adultos com LLC e duas crianças com leucemia linfoblástica aguda (ALL). Este estudo forneceu uma prova de conceito para a potência do nosso Ndash terapia corporal T anteriormente mostrados para trabalhar em ratos, agora tem provado benéfico em pacientes com câncer, Prof Eshhar disse. Em março de 2013, os pesquisadores do Centro de Câncer Sloan-Kettering de Nova York publicaram os resultados de um estudo clínico em que usaram um método semelhante ao do estudo da Universidade da Pensilvânia. Desta vez, os indivíduos eram adultos com LLA de células B resistente à quimioterapia. Em resultados impressionantes, houve uma taxa de sucesso de 100%: todos os cinco pacientes que receberam versões geneticamente modificadas de suas próprias células T conseguiram remissão completa. Hoje, ensaios clínicos de terapia com células T também estão sendo realizados no Baylor College of Medicine no Texas e no National Cancer Institute, Maryland. Cada uma dessas instituições está testando regimes de tratamento ligeiramente diferente e visando diferentes tipos de câncer que sabe quantos cânceres. O método inicial do Prof Eshhars, com modificações, acabará por tratar o Prof. Eshhar, que completou seu doutorado em imunologia no Instituto Weizmann no início dos anos 1970 , Começou em meados da década de 1980 para explorar como engenharia células T para destruir alvos diferentes. Ele desenvolveu uma técnica de inserção de DNA estranho nas células T (que foram coletadas do paciente) para reprogramá-las. Esta reprogramação fez com que as células T reconhecessem e se ligassem a uma proteína específica na superfície de outra célula. Quando infundido de volta para o paciente, estas células T melhoradas (ou corpos T, como o Prof. Eshhar os chamou) podem alvejar e destruir células cancerosas. Depois de provar a viabilidade de sua técnica no laboratório, o Prof. Eshhar foi ao Instituto Nacional do Câncer, onde, ao longo de 1991-1992, trabalhou com o pioneiro em imunoterapia Steven Rosenberg, MD, PhD, para aproximar a abordagem clínica aplicação. Equipes de investigação em todo o mundo recolheram o seu trabalho e começaram a conceber órgãos T para tratar cancro, doenças auto-imunes e infecção pelo HIV, o vírus que causa a SIDA. O grupo da Universidade da Pensilvânia foi um desses e eles foram capazes de levar o método para o próximo nível ndash, incluindo o uso de HIV com deficiência para inserir novo material genético para as células T ndash e torná-lo viável para os seres humanos. Este é o poder de colaboração e partilha de um cientista tem uma grande idéia ou descoberta, mas pode levar outro cientista ou pesquisador ou médico, ou vários, para realizar plenamente esse trabalho e trazê-lo à fruição. No entanto, a história da terapia com células T do Prof. Eshhars ilustra também as armadilhas de trazer ciência básica do laboratório para o mercado: a terapia com células T da Universidade de Pensilvânia é considerada tão promissora que batalhas legais foram recentemente lançadas sobre os direitos de propriedade intelectual. Em 2012, a gigante farmacêutica Novartis adquiriu direitos exclusivos da Universidade da Pensilvânia para comercializar a terapia com células T ndash conhecida como CTL019 ndash que está sendo testado em ensaios clínicos universitários. St. Jude Childrens Research Hospital está processando a universidade por violar acordos de pesquisa colaborativa e buscando comercializar a tecnologia sem seu consentimento. Um pesquisador da St. Jude havia fornecido aos cientistas da Universidade da Pensilvânia um receptor molecular que foi usado para desenvolver CTL019. Agora, a Universidade da Pensilvânia está contraproducente, afirmando que não violou uma patente sobre o receptor molecular detida por St. Jude e também que a patente é inválida. Felizmente, o litígio não vai impedir ensaios clínicos na Universidade da Pensilvânia e outros centros médicos de avançar. Encorajados pelo seu sucesso inicial, os investigadores da Pensilvânia continuam a registar novos doentes adultos com CLL e ALL nos seus ensaios existentes e planeiam aplicar a terapia com células T ao tratamento de outras neoplasias malignas, como o linfoma não Hodgkin e para doentes com Tumores sólidos, tais como os observados no cancro do ovário e do pâncreas. Enquanto isso, como outros pesquisadores viam o potencial de sua pesquisa e construído sobre ela, o Prof Eshhar continuou suas próprias investigações em novos métodos de entrega T terapia corporal. Em 2005, sua equipe de pesquisa conseguiu usar corpos T para tratar o câncer de próstata que se espalhou para o tecido da medula óssea em camundongos. Em um estudo de 2011 que também foi realizado em ratos, a equipe criou corpos T de um pool de doadores de células T, ao invés de células T extraídas do paciente individual. Após a supressão do sistema imunitário de ratinhos com uma dose relativamente suave de radiação, administraram uma dose controlada das células T dadoras modificadas. A ligeira supressão temporariamente impediu que as células T do doador fossem rejeitadas pelo receptor, mas não impediu que as próprias células destruíssem o tumor. Se este método funciona tanto em seres humanos como em ratinhos, pode levar a uma terapia que utiliza um conjunto de células T, disponíveis no mercado, equipadas com receptores para a redução a zero de diferentes tipos de células cancerosas. Essa terapia de câncer seria muito mais acessível e acessível, e verdadeiramente um exemplo de como a ciência básica da investigação é a ciência para o benefício da humanidade. Professor Zelig Eshhar O Marshall e Renette Ezralow Professor de Imunologia Química e Celular E-mail: zelig. eshharweizmann. ac. il Telefone: 43972-8-934-3965 Fax: 43972-8-947-4030 Localização: Wolfson Bldg. Redução da especificidade de linfócitos efetores para câncer e células T regulatórias para doenças inflamatórias Para expandir o espectro de reconhecimento de células T e redirecioná-las para alvos predefinidos, dotámos células efectoras T e NK ou células reguladoras T (Tregs) com especificidade de tipo de anticorpo utilizando genes de receptor quiméricos. Foram construídas várias configurações utilizando o ADNc da região V do anticorpo na forma de scFv ou ligandos para os receptores celulares alvo ligados às subunidades desencadeadoras do complexo FcR ou CD3. Seguindo a expressão destas construções em células T, demonstrámos a sua capacidade para desencadear uma célula T não restringida ou dependente de MHC por interacção com os seus alvos específicos. A fim de mediar o sinal co-estimulador, os domínios citoplasmáticos de CD28 e / ou CD137 (4-1BB) foram adicionados em tandem aos receptores quiméricos tripartidos (TPCR) e foram provados para proporcionar uma activação completa e evitar a morte celular induzida por activação (AICD ) De células T transduzidas com TPCR independentemente da presença de ligandos co-estimuladores. A actividade antitumoral de células efectoras humanas e de murganho que expressam o TPCR (denominado T-Bodies) reconhecendo vários antigénios associados a tumores (TAA) tais como erbB2, MUC-1, CEA, CD24 em adenocarcinomas de próstata, mama e pancreático foram testadas em Modelos murinos em que xenoenxertos de tumor humano foram ortotopicamente transplantados para ratinhos imunodeficientes ou em estirpes transgénicas de ratinhos que desenvolvem tumores específicos de órgãos que sobre-expressam o TAA humano. Os corpos T transferidos de forma adoptiva podiam rejeitar especificamente tumores estabelecidos e curar completamente uma elevada proporção dos ratinhos portadores de tumor. Um pré-requisito de um tratamento eficaz requereu o pré-condicionamento dos ratinhos por protocolos de esvaziamento linfático, tais como ciclofosfamida ou irradiação sub letal. Em certos casos, as células T manipuladas mostraram-se eficazes para retardar o crescimento e até mesmo rejeitar metástases ósseas e pulmonares em modelos experimentais. Tregs específicos de antígeno são extremamente raros em nosso corpo. Nós temos a hipótese de que dotar Tregs com especificidade para o órgão inflamado pelo T-corpo abordagem poderia fornecer uma eficiente e viável terapêutica meio autoimmune doença inflamatória TNBS. Neste modelo de doença inflamatória intestinal (IBD), o Tregs redirecionado provou ser 10 vezes mais eficaz na supressão da doença experimental. A maioria dos ratinhos de controlo ou não tratados sucumbem à colite aguda, enquanto relativamente pequena de Tregs específicos de TNP foram suficientes para prevenir a doença e resgatar os ratinhos tratados. Além disso, demonstramos o efeito espectador no qual os Treg modificados podem ser redirecionados para um antígeno que não está necessariamente relacionado ao patógeno que causa a doença, mas um antígeno inocente presente no órgão inflamado. Aparentemente, o TPCR dirige o Tregs para casa e acumular no local inflamado e em cima de sua ligação a seu antígeno de alvo ele ativa o Tregs para secrete suas citoquinas anti-inflamatórias. Uma das principais atividades de pesquisa no laboratório de Eshhars se concentrou no estabelecimento de enxertos de tumores de próstata para permitir vários estudos usando tumores relativamente recentes de pacientes em animais imunocomprometidos ( SCID). Tal modelo experimental foi utilizado para estudar os efeitos terapêuticos de T-organismos geneticamente modificados, como descrito acima. Em outro estudo, esses xenotransplantes têm sido usados ​​para pesquisar genes que diferem em seu nível de expressão entre fenótipos radio-resistentes e sensíveis do câncer de próstata humano. Xenoenxertos de cancro da próstata (PC) e linha celular foram testados quanto à sua sensibilidade à irradiação e podiam ser distribuídos em grupos de reboques - fenótipos resistentes à irradiação e sensíveis à irradiação. A análise dos perfis de transcrição destes genes revelou cerca de 110 genes cujo perfil de expressão diferiu entre os xenoenxertos de PC humanos que foram classificados como radio-resistentes e os que eram radio-sensíveis. Para validar ainda mais este conjunto de dados, é necessário um espécime PC de pacientes com resultado conhecido. Espera-se que com mais validação o resultado desta pesquisa será útil para prever no diagnóstico precoce se um paciente com um PC primário será beneficiado de irradiação que é um dos dois pilares principais no tratamento de PC. Em outro estudo, o grupo Eshhars caracterizou (com o Prof A. Harmelin) duas cepas do rato transgénico TRAMP que desenvolve um PC na puberdade (TRAMP) e que diferem no tipo e agressividade do tumor que desenvolvem. Na busca de correlações genéticas para a doença humana cujo PC manifesta diferentes padrões de progressão, a análise dos genes cujo perfil de expressão está associado ao fenótipo agressivo do TRAMP foi realizada. Na pesquisa de assinatura de fundo genético para o resultado, foi realizada uma análise de promotor dos dados de matriz de genes. Um dos aglomerados que foi encontrado é enriquecido com genes relacionados com a resposta imunitária e apresenta níveis de expressão mais elevados nas amostras normais da estirpe TRAMP menos agressiva em comparação com a estirpe mais agressiva. Uma análise interessante está em sua maneira que compara os dados do rato àquele disponível para a próstata humana e outros cancros. Além de sua outra pesquisa, Prof Eshhar é também um investigador parceiro para o Programa de Saúde do projeto ATTACK para o tratamento específico de câncer de Qualidade da Vida da Comissão Europeia 7 º Programa. Publicações Selecionadas (Últimos 3 anos)